Acceso general a cubanos como bioisósteros de benceno | Shijiazhuang Agile Peak Ventures Co., Ltd.

Naturaleza (2023)Citar este artículo

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El reemplazo de los anillos de benceno con bioisósteros con hibridación sp3 en candidatos a fármacos generalmente mejora las propiedades farmacocinéticas al mismo tiempo que retiene la actividad biológica1,2,3,4,5. Las estructuras rígidas y tensas, como el biciclo[1.1.1]pentano y el cubano, son particularmente adecuadas, ya que la tensión del anillo imparte una alta fuerza de unión y, por lo tanto, estabilidad metabólica en sus enlaces C–H. Cubane es el bioisóstero ideal ya que proporciona la combinación geométrica más cercana al benceno6,7. En la actualidad, sin embargo, todos los cubanos en el diseño de fármacos, como casi todos los bioisósteros de benceno, actúan únicamente como sustitutos de los anillos de benceno mono o para sustituidos1,2,3,4,5,6,7. Esto se debe a la dificultad de acceder a los precursores de cubano disustituidos en 1,3 y 1,2. La adopción de cubane en el diseño de fármacos se ha visto obstaculizada aún más por la escasa compatibilidad de las reacciones de acoplamiento cruzado con el andamiaje de cubane, debido a una isomerización de valencia catalizada por metales competidora8,9,10,11. Aquí informamos rutas convenientes para bloques de construcción de cubano disustituidos en 1,3 y 1,2 utilizando un precursor de ciclobutadieno conveniente y una reacción de carboxilación C-H fotolítica, respectivamente. Además, aprovechamos la adición oxidativa lenta y la eliminación reductora rápida del cobre para desarrollar protocolos de acoplamiento cruzado C–N, C–C(sp3), C–C(sp2) y C–CF312,13. Nuestra investigación permite la elaboración fácil de todos los isómeros cubanos en candidatos a fármacos, lo que permite el reemplazo bioisotérico ideal de bencenos sustituidos en orto, meta y para.

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Descargar referencias

Agradecemos a Z. Dong, P. Sarver, Y. Liang, C. Oswood, W. Liu y M. Heilmann por los debates; I. Pelcer y K. Conover por su ayuda con la espectroscopia de RMN; R. Lambert por su asistencia en la preparación de este documento; J. Piesvaux, JP Imredy, RL Kraus y B. Lacey por su ayuda con el perfil biológico; y A. Beard, M. Darlak, S. McMinn, L. Nogle, M. Pietrafitta, D. Smith y Y. Ye (todos de Merck & Co., Inc.) por su ayuda con la cromatografía de fase inversa. La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS) de los NIH, los NIH (R35GM134897-03), la Iniciativa de Catálisis de Princeton y amables obsequios de Merck & Co., Inc., Bristol-Myers Squibb (BMS), Celgene, Genentech, Janssen Research and Development LLC y Pfizer. MPW recibió el apoyo de la Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina (LPDS 2018-16). FB fue financiado por la German Research Foundation (DFG) – 421436809, y JD fue apoyado por una beca de SNSF Early Postdoc.Mobility.

Estos autores contribuyeron igualmente: Mario P. Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry

Merck Center for Catalysis en la Universidad de Princeton, Princeton, NJ, EE. UU.

Mario P. Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry, Johannes Diesel, Olivia L. Garry, Florian Bartels y David WC MacMillan

Universidad de Lancaster, Lancaster, Reino Unido

Susannah C. Coote

Departamento de Química de Descubrimiento, Merck & Co., Inc., Boston, MA, EE. UU.

Xiaoshen Ma, Charles S. Yeung y David J. Bennett

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Correspondencia a David WC MacMillan.

DWCM declara un interés de propiedad en el fotorreactor Penn PhD, que se utiliza para irradiar reacciones en este trabajo. Los demás autores declaran no tener intereses contrapuestos.

Nature agradece a Kaid Harper y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Wiesenfeldt, MP, Rossi-Ashton, JA, Perry, IB et al. Acceso general a cubanos como bioisósteros de benceno. Naturaleza (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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Recibido: 20 enero 2023

Aceptado: 27 de marzo de 2023

Publicado: 04 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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