Átomo

En los últimos años, la química de flujo continuo se ha convertido en una poderosa plataforma para el ensamblaje molecular que está teniendo un impacto en la química sintética orgánica. A diferencia del método por lotes convencional, las transformaciones químicas se realizan en reactores de flujo de pequeño diámetro bajo condiciones rigurosamente controladas. La pequeña escala característica de los reactores de flujo y, por lo tanto, la alta relación superficie-volumen permiten una mezcla eficiente, excelentes rendimientos de transferencia de calor y masa y una estrecha distribución del tiempo de residencia. Estos permiten que las reacciones se lleven a cabo con una cinética de reacción cercana a la intrínseca, asegurando así un mejor control de la selectividad de la reacción, una mayor eficiencia y un perfil de seguridad mejorado sobre los procesos por lotes relacionados. Además, el bajo volumen de inventario combinado con el hecho de que la reacción se resuelve a lo largo del canal de reacción ha dado lugar a una nueva plataforma que puede manejar materiales peligrosos/tóxicos, reactivos sensibles e intermedios inestables, abriendo un nuevo escenario para evaluar nuevas transformaciones químicas y rutas sintéticas que son difíciles (o incluso imposibles) de lograr en modo discontinuo. Por lo tanto, recientemente ha habido una tendencia creciente en las industrias de química fina y farmacéutica hacia la química de flujo continuo para desarrollar procesos químicos más eficientes, más seguros y más sostenibles, donde el enfoque sintético por lotes ineficiente y con uso intensivo de mano de obra/recursos aún domina y el medio ambiente. los impactos han sido mayores que para otras industrias.

El diclofenaco sódico [(1) en la Figura 1] es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la clase del ácido fenilacético ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades dolorosas e inflamatorias de origen reumático y ciertas no reumáticas gracias a su rapidez y eficacia. absorción, efecto potente, efectos secundarios limitados, pequeñas diferencias individuales y vida media de eliminación corta. Inhibe la biosíntesis de los prostanoides que causan inflamación, dolor y pirexia en el cuerpo al unirse a las enzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). Está disponible en varias formas de administración que pueden administrarse por vía oral, rectal o intramuscular. El fármaco ha sido incluido en 74 Listas Nacionales de Medicamentos Esenciales y clasificado como el octavo fármaco más vendido en el mundo. Aunque se han desarrollado diversas rutas sintéticas para la preparación de diclofenaco sódico desde su primera síntesis por Alfred Sallmann y Rudolf Pfister de Ciba-Geigy AG (Suiza, ahora Novartis AG) en 1965, el método industrial actual para la síntesis emplea 2,6- dicloro-N-difenilanilina [(4) en la Figura 1] como un intermediario clave, porque la hidrólisis de amida sensible de hidroxiacetildifenilamina (3 a 4) en el reordenamiento de Smiles de fenoxiacetamida (2 a 3) es inevitable en el proceso por lotes (Esquema 1 ). Por lo tanto, esto conduce a la adopción de la reorganización de Smiles de un recipiente de 2 y la hidrólisis de 3 para formar 4 en el enfoque por lotes convencional (Esquema 1). Esto es sólido, sin embargo, la hidrólisis de amida de 3 elimina una unidad C2 como desecho en forma de sal sódica del ácido 2-hidroxiacético y, posteriormente, se debe introducir nuevamente un nuevo grupo C2 utilizando cloruro de cloroacetilo altamente corrosivo y tóxico. Como consecuencia, la inevitable hidrólisis de amida es un paso adicional en este proceso por lotes tradicional que no solo genera desperdicio y reduce la eficiencia, sino que también genera operaciones laboriosas y engorrosas.

En este contexto, el grupo de Fener Chen del departamento de química de la Universidad de Fudan, China, ha desarrollado una síntesis de flujo continuo de seis pasos de diclofenaco sódico a partir de anilina y ácido cloroacético disponibles comercialmente (Esquema 2). Se logró una nueva eterificación en cascada/reordenamiento de Smiles, en la que la 2-cloro-N-fenilacetamida resultante [(7) en la Figura 2] y el 2,6-diclorofenol se convierten en una hidroxiacetildifenilamina (3) directamente en un reactor de flujo sin la formación de 2, 6-dicloro-N-difenilanilina 4, que es difícil de lograr en el método por lotes convencional. La sensible hidrólisis de la amida de la hidroxiacetildifenilamina (3) se restringió perfectamente en condiciones de flujo controladas con precisión, evitando así la generación de residuos equivalentes a la sal sódica del ácido 2-hidroxiacético. Evidentemente, esto elimina aún más la necesidad de volver a introducir la unidad C2 que se requería en el enfoque de lote industrial actual. Una cloración, seguida de una ciclación e hidrólisis de Friedel-Crafts intramolecular proporcionó entonces el producto deseado. La síntesis simplificada dio un rendimiento total aislado del 63 % con un tiempo de residencia total de 205 min. En comparación con la síntesis por lotes tradicional, las características clave de este enfoque de flujo para la síntesis de diclofenaco sódico son una alta economía de átomos y tiempo, una mayor sostenibilidad y operaciones simples. El enfoque de flujo continuo representa un proceso más ecológico y sostenible para su síntesis, que involucra solo materiales y reactivos simples, de bajo costo y fácilmente disponibles (Figura 3).

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Más información: Lulu Wang et al, Síntesis de flujo continuo de seis pasos de diclofenaco sódico a través de la eterificación en cascada/estrategia de reordenamiento de sonrisas: abordar los problemas del procesamiento por lotes, Química: una revista europea (2022). DOI: 10.1002/chem.202201420

Dang Cheng es profesor en el Departamento de Química de la Universidad de Fudan. Recibió su doctorado en Ingeniería Química del Instituto de Ingeniería de Procesos de la Academia de Ciencias de China en 2014. Luego completó una investigación posdoctoral en la Universidad Tecnológica de Eindhoven y la Universidad Claude Bernard Lyon 1 antes de unirse a la Universidad de Fudan en 2017. Sus intereses de investigación incluyen química de flujo, síntesis de fármacos de flujo continuo, diseño y desarrollo de reactores de flujo continuo eficientes.

Fener Chen recibió su Maestría en Farmacia y su Ph.D. en química orgánica de la Universidad de Sichuan. Se unió al Instituto de Tecnología de Wuhan en 1988 y fue ascendido a profesor en 1996. En 1998, se trasladó a la Universidad de Fudan como profesor titular. Su investigación actual se centra en el desarrollo de nuevos catalizadores asimétricos, síntesis total asimétrica de productos naturales en flujo continuo y diseño de fármacos basado en mecanismos asistidos por computadora (CADD). El Prof. Fener Chen ha sido profesor invitado en numerosas universidades prestigiosas, incluidas la Universidad de Washington, el King's College de Londres, etc. Actualmente es miembro de la Academia China de Ingeniería.